（國食藥監(jiān)注[2008]271號）  

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：
    為做好過渡期品種集中審評工作，按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關技術指導原則，國家局組織制定了《化學藥品技術標準》、《多組分生化藥技術標準》、《中藥質(zhì)量標準不明確的判定標準及處理原則》、《含瀕危藥材中藥品種處理原則》和《化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準》。現(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。
    附件：1．化學藥品技術標準?
    2．多組分生化藥技術標準?
    3．中藥質(zhì)量標準不明確的判定標準及處理原則?
    4．含瀕危藥材中藥品種處理原則?
    5．化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準
   
                                                               國家食品藥品監(jiān)督管理局
                                                               二○○八年六月三日 
   
附件1：
化學藥品技術標準
    一、制劑所用原料藥和輔料的來源、質(zhì)量控制
    《藥品注冊管理辦法》第二十五條規(guī)定：單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》，該原料藥必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。附件2規(guī)定：申請制劑的，應提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準證明文件、藥品標準、檢驗報告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復印件。
    基于該規(guī)定，對存在以下情況的注冊申請將不予批準：
    1．單獨申請注冊藥物制劑，提供原料藥虛假證明性文件的；申報生產(chǎn)時，原料藥如系通過贈送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的；
    2．單獨申請注冊藥物制劑，在藥品注冊過程中，所用原料藥的批準文號已被廢止的，或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》的；
    3．制劑所用原料藥由相同申請人或不同申請人申報，原料藥申請已因現(xiàn)場核查被撤回或退回，或因其他各種原因不予不批準或予以退審的；
    4．所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如對于注射劑所用原輔料未按照“化學藥品注射劑基本技術標準”、“已有國家標準藥品研究技術指導原則”等相關要求進行充分研究，原料藥和輔料的質(zhì)量達不到注射用要求的。
    二、劑型、規(guī)格的必要性和合理性
    1．藥品規(guī)格
    國家食品藥品監(jiān)督管理局《關于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號）》規(guī)定，藥品規(guī)格的確定必須符合科學性、合理性和必要性的原則。申請的藥品規(guī)格應當根據(jù)藥品用法用量、劑型特點等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量。
    基于以上規(guī)定，經(jīng)專家審評會議討論確認存在以下情況的注冊申請將不予批準：
    （1）所申請的藥品規(guī)格與同品種已上市規(guī)格不一致，而未提供充分依據(jù)支持所申請規(guī)格的科學性、合理性和必要性的；
    （2）所申請的藥品規(guī)格雖為同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的；
    （3）除氯化鈉及葡萄糖靜脈輸液外，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格，而未提供充分依據(jù)支持所申請規(guī)格的科學性、合理性和必要性的。
    2．制劑劑型
    制劑劑型的選擇應符合《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》的基本要求，選擇劑型時應綜合考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應性。注射劑的劑型選擇還應符合《化學藥品注射劑基本技術標準》的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑的無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便性等。
    基于以上基本原則，經(jīng)專家審評會議討論確認存在以下情況的注冊申請將不予批準：
    （1）對于注冊分類5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；
    （2）對于注冊分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；
    （3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的。
    三、原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和工藝的合理性和規(guī)模化生產(chǎn)的可行性
    （一）原料藥
    原料藥制備工藝的研究應符合《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》的要求。
    1．由于原料藥的質(zhì)量對制劑的質(zhì)量有重要影響，原料藥生產(chǎn)的過程控制又是原料藥質(zhì)量控制的重要組成部分，為保證原料藥和制劑的質(zhì)量，需要對原料藥的生產(chǎn)工藝進行充分的研究并制定詳細、可靠的過程控制方法，主要包括對起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制，對制備中間體的質(zhì)量控制，對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等。
    對于未按照上述原則開展相關研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：
    （1）對工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻依據(jù)或相關的研究依據(jù)和科學合理解釋的；
    （2）采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的（注：不適用于原料藥為無機化合物的情況，以及市售游離酸/堿本身即為已批準上市原料藥的情況）；
    （3）經(jīng)綜合評價認為，研究資料和內(nèi)容存在嚴重缺陷，無法對原料藥生產(chǎn)工藝的合理性、可行性進行評價的。
    2．由于原料藥的生產(chǎn)規(guī)模變化可能導致設備、工藝條件、操作參數(shù)等的變化，并可能導致原料藥質(zhì)量（例如雜質(zhì)、晶型等）的變化，因此，原料藥的制備工藝研究應在一定制備規(guī)模下開展，所取得的研究數(shù)據(jù)（包括工藝條件、工藝參數(shù)、起始原料和中間體的質(zhì)量控制要求等）應能直接用于或指導原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，用于質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的樣品的質(zhì)量也應能代表工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。
    對于原料藥的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準）和制劑的需求量相比過小，不能代表工業(yè)化生產(chǎn)水平，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準。
    3．原料藥的制備工藝應符合國家對環(huán)境保護的要求，盡可能避免使用有毒、嚴重污染環(huán)境的溶劑或試劑，應結合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。
    對于工藝中使用了《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》中規(guī)定的I類溶劑，但未進行替代研究或提供充分的文獻支持該溶劑的不可替代性的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準。
    4．原料藥的結構確證研究應符合《原料藥結構確證研究的技術指導原則》的一般要求，所進行的研究應能夠根據(jù)化合物的結構特點充分說明原料藥的骨架結構、構型、晶型、結晶水/溶劑等。
    對于未按照上述原則開展相關研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：
    （1）所進行的研究不全面，未能根據(jù)化合物的結構特點全面研究原料藥的骨架結構、構型、晶型、結晶水/溶劑等的；
    （2）研究方法不合理，研究結果不能充分說明原料藥結構特征的。
    （二）制劑
    制劑研究應符合《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》的要求。臨床試驗（含生物等效性試驗）用樣品的處方工藝應與實際生產(chǎn)產(chǎn)品的處方工藝一致，現(xiàn)制備規(guī)模下的產(chǎn)品質(zhì)量應能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。如處方工藝發(fā)生變化，應進行相關的驗證研究。
    對于未按照該原則開展相關研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：
    1．處方設計明顯不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后續(xù)質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究以及安全性、有效性研究已經(jīng)提示藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性和有效性方面存在隱患或問題的，或申報處方與實際處方不一致的；
    2．處方中所用輔料存在安全性隱患的；
    3．工藝設計明顯不合理，也未提供科學可信的試驗結果予以支持的；
    4．注射劑無菌/滅菌工藝的無菌保證水平不符合《化藥藥品注射劑基本技術標準》規(guī)定的；
    5．制劑的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準）過小，無法證明是否可以進行工業(yè)化放大生產(chǎn)的。
    四、質(zhì)量研究項目的全面性、方法的科學性和可行性；與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的一致性
    藥物的質(zhì)量研究是質(zhì)量標準制定的基礎，質(zhì)量研究的內(nèi)容應盡可能全面，既要考慮一般性原則，符合《化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》以及《化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術指導原則》等的常規(guī)要求，又要有針對性，要與所研制原料藥或制劑的特性、采用的制備工藝、穩(wěn)定性等相結合，使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分反映藥品的特性和質(zhì)量情況。同時應與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應為原發(fā)廠產(chǎn)品）進行必要的質(zhì)量對比研究，重點是原料藥的晶型、原料藥和制劑的有關物質(zhì)，以及難溶性藥物口服制劑的溶出行為、特殊劑型藥物的釋放特性等。
    對于未按照上述指導原則開展相關研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：
    1．質(zhì)量研究內(nèi)容不全面，例如未結合藥品特點，對反映和控制藥品質(zhì)量的主要質(zhì)控項目（如有關物質(zhì)等）進行研究，且未合理說明原因的；
    2．主要質(zhì)控項目方法不合理、不可行，或方法學驗證不充分，例如與具體品種相關的檢測方法研究未參考相關指導原則如《化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則》、《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》、《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》、《已有國家標準化學藥品研究技術指導原則》、《化學藥品注射劑基本技術標準》以及現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》等進行詳細的方法學驗證，且未合理說明原因的；
    3．多組分或純度較低的注射劑，未進行必要的質(zhì)量對比研究，無法判斷與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品一致性的；注射劑及供注射用的原料藥未進行必要的有關物質(zhì)對比研究，不能說明雜質(zhì)安全性的；注冊分類6的緩控釋等特殊制劑未進行必要的釋放度對比研究，無法判斷與已上市產(chǎn)品一致性且未合理說明原因的；
    4．研究結果顯示藥品的質(zhì)量低于已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的。
    五、質(zhì)量標準項目的全面性、檢測方法的科學性、限度的合理性（重點是溶出度/釋放度、有關物質(zhì)及含量測定等項目的方法選擇和限度確定）
    質(zhì)量標準的建立應符合《化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》的要求，主要質(zhì)量指標限度的確定應參照相關技術指導原則，例如有關物質(zhì)限度的確定應符合《化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則》的要求，以保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量均一性。
    應根據(jù)產(chǎn)品工藝特點和安全性信息，在質(zhì)量標準中建立相應的質(zhì)控項目和限度。盡量采用國內(nèi)外公認的檢測方法，并進行方法適用性驗證；對于新建檢測方法，應進行嚴格的方法學驗證，限度設定應有依據(jù)。
    六、穩(wěn)定性研究內(nèi)容、考察指標的全面性，主要指標檢查方法的可行性，樣品規(guī)模、考察時間的合理性
    穩(wěn)定性研究應符合《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》的要求。提供的研究資料應包括具體數(shù)據(jù)和相關圖譜。與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應為原發(fā)廠產(chǎn)品）相比穩(wěn)定性應相當或更好。
    對于未按照該指導原則開展相關研究工作，且未做出合理說明的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：
    1．樣品的批次和規(guī)模、包裝等不符合指導原則要求，且未合理說明原因的；
    2．主要質(zhì)量指標不全面或檢測方法不科學、考察時間點過少，試驗結果不能評價或不能真實反映藥品穩(wěn)定性的；
    3．研究結果顯示藥品的穩(wěn)定性不如已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品，且未合理說明原因的。
    七、非臨床安全性研究的全面性、試驗設計的合理性和結果的可靠性
    化學藥物注冊分類5、6的安全性試驗內(nèi)容主要是特殊安全性試驗。特殊安全性試驗包括局部刺激性試驗、過敏性試驗和溶血性試驗，用于評價藥物經(jīng)非口服途徑使用，對用藥局部產(chǎn)生的毒性（如刺激性和過敏性等）和/或?qū)θ懋a(chǎn)生的毒性（如過敏性和溶血性等）。也應關注輔料和雜質(zhì)等帶來的安全性問題。
    《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應資料外，應當報送特殊安全性試驗資料，必要時應當進行局部吸收試驗。對于注射制劑，應完成刺激性試驗、過敏性試驗和溶血性試驗；對局部用藥則需要根據(jù)用藥部位完成刺激性試驗和/或過敏試驗，以評價產(chǎn)品的特殊安全性。相關制劑應參照已經(jīng)頒布的《化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則》開展相應的研究并提供包括試驗方法、過程以及病理照片等在內(nèi)的詳細的試驗報告。
    對于未按照上述指導原則開展相關研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：
    1．未按照《藥品注冊管理辦法》的要求完成相應試驗，且未合理說明原因的；
    2．采用全新或新給藥途徑的輔料，或輔料用量超過限量，而未提供相關安全性試驗資料的；
    3．藥學資料提示有新的雜質(zhì)產(chǎn)生，而未提供相關安全性試驗資料的；
    4．普通制劑改特殊制劑，如緩控釋制劑，藥代動力學數(shù)據(jù)提示體內(nèi)過程發(fā)生變化，而未提供相關安全性試驗資料的；
    5．因試驗設計或試驗質(zhì)量及技術控制等問題（例如試驗動物不符合要求、試驗用藥物濃度低于臨床最高用藥濃度、給藥次數(shù)或給藥體積不合理、申報多個濃度規(guī)格產(chǎn)品而僅以低濃度樣品進行試驗等），導致試驗結果數(shù)據(jù)不可靠，無法對試驗結果進行評價的；
    6．試驗結果出現(xiàn)與上市產(chǎn)品不同的陽性結果，存在安全性隱患的。
    八、生物等效性研究設計的合理性、檢測方法的可行性、統(tǒng)計分析結果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性
    生物等效性研究應按照2005年3月頒布的《生物利用度及生物等效性研究的技術指導原則》開展相應的研究，在針對以藥代動力學方法評價等效性的品種審評中應關注以下三個方面的問題：
    1．合理的試驗設計是試驗結果可評價性的基本保證。生物等效性試驗應根據(jù)藥品的特點，參照指導原則的基本要求進行設計：
    （1）受試者選擇和/或受試者例數(shù)應滿足試驗結果的評價要求；
    （2）應采用隨機分組，交叉設計。如采用平行組設計時應說明理由并同時關注受試者例數(shù)的相應變化；
    （3）采用交叉設計時，應有足夠的清洗期（一般應大于7個消除半衰期）；
    （4）受試制劑處方、工藝生產(chǎn)規(guī)模，應能代表大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量；
    （5）參比制劑的選擇應符合《藥品注冊管理辦法》附件二，并按照臨床研究批件的要求選擇；
    （6）給藥劑量的選擇應有依據(jù)并符合臨床用藥的安全原則；
    （7）生物樣本采集時間點應科學、合理，以真實反映藥物的體內(nèi)過程。
    對于未按照上述原則開展相關研究工作，生物等效性試驗設計存在嚴重缺陷，導致等效性結果無法評價的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準。
    2．生物樣本檢測方法的建立和驗證是生物等效性研究的重要內(nèi)容之一。應提供詳細完整的方法學研究資料和樣本分析資料（包括20％受試者樣品測試的色譜圖復印件和相應分析批的標準曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖復印件）。對于未按照上述原則開展相關研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)，存在下列問題的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：
    （1）生物樣本檢測方法學驗證不充分，無法對方法的可行性、可靠性進行評價的；
    （2）所用分析方法不能滿足生物樣本檢測要求的。
    3．對試驗制劑是否與參比制劑生物等效的評價應基于完整、可靠的試驗數(shù)據(jù)和正確的統(tǒng)計分析方法。對于存在以下情況，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：
    （1）因試驗數(shù)據(jù)不完整、不可靠，以及篡改數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理方法不正確、統(tǒng)計分析方法不合理等問題致使試驗結果無法評價的；
    （2）AUC0→t 和Cmax中任何一個參數(shù)的評價結果不能滿足指導原則中對等效性界值要求的。
   
附件2：
多組分生化藥技術標準
    按照化學藥品管理與申報的多組分生化藥的研究應該參照已頒布執(zhí)行的《化學藥品注射劑及多組分生化藥注射劑基本技術標準（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2008〕7號）、《過渡期品種集中審評工作方案》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號）附件的總體技術要求與進一步細化的審評技術標準、化學藥品技術指導原則及相關技術標準進行。
    申報單位提供的研究資料應能證明各批次產(chǎn)品質(zhì)量的均一、穩(wěn)定。由于原材料、制備工藝和過程控制等因素會對終產(chǎn)品的組成和含量產(chǎn)生影響，而這些質(zhì)量上的變化較難通過終產(chǎn)品的質(zhì)量標準加以控制，因此，申報資料中應詳細說明原材料的來源、質(zhì)量控制要求（包括檢疫要求）、藥品的制備工藝及過程控制要求和原液的質(zhì)量控制要求等，并作為制劑質(zhì)量標準的附件。同時，應提供詳細的工藝研究資料，并說明工藝條件和操作參數(shù)確定的實驗依據(jù)，以證明工藝的可行性。注射劑生產(chǎn)工藝中應包含能夠有效滅活/去除病毒的工藝步驟，口服制劑也應視具體工藝情況開展滅活/去除病毒研究，并進行必要的驗證。
    對于存在以下問題的多組分生化藥，經(jīng)專家審評會議確認后將不予批準：
    1．采用外購已批準上市的多組分生化藥原料藥或中間體（包括濃縮液等）生產(chǎn)制劑。
    2．注射劑的生產(chǎn)工藝中未包含能夠有效滅活/去除病毒的特定工藝步驟（如121℃、15min濕熱滅菌），或未驗證其滅活/去除病毒的效能并提供病毒滅活/去除有效性的驗證資料。
    3．注射劑的無菌或滅菌生產(chǎn)工藝不符合化學藥品注射劑基本技術標準。
    4．質(zhì)量研究中未采用專屬有效的分析方法對產(chǎn)品中主要組分的種類與含量進行研究，也未界定活性成分并對活性測定進行研究；質(zhì)量標準中未對活性成分或主要成分進行活性和含量測定控制，也未對其他組分或雜質(zhì)的種類與含量進行檢查控制，限度的確定未提供充分的依據(jù)，不能保證各批次產(chǎn)品的均一性與安全性的。
    5．穩(wěn)定性試驗未考察活性指標及相關的安全性指標，如無菌和熱原/細菌內(nèi)毒素、過敏物質(zhì)等。
    6．違反《關于進一步加強牛源性及其相關藥品監(jiān)督管理的公告》（國藥監(jiān)注〔2002〕238號）的有關規(guī)定，使用了取自于高危險性的牛組織的牛源性材料，如牛腦、脊髓、眼睛、扁桃體、淋巴結、腎上腺、回腸、近端結腸、遠端結腸、脾臟、硬腦脊髓膜、松果體、腦脊液、垂體、胎盤等。
    7．藥學研究不能證明與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品物質(zhì)基礎的一致性，也未提供必要的藥理毒理試驗資料。
   
附件3：?
中藥質(zhì)量標準不明確的判定標準及處理原則
    現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》實施前申報的中藥8、9類注冊申請是依據(jù)2002年12月頒布實施的《藥品注冊管理辦法（試行）》和2005年5月頒布實施的《藥品注冊管理辦法》，按照工藝無質(zhì)的改變申請減免臨床試驗直接申報生產(chǎn)的改劑型注冊申請，以及申報生產(chǎn)的仿制藥申請。減免臨床試驗的前提是藥用物質(zhì)的一致性，處方、工藝等的一致是保證改劑型產(chǎn)品與原劑型的一致，仿制藥與已上市藥品一致的基礎。技術審評中，有部分改劑型及仿制的中藥注冊申請存在原質(zhì)量標準不明確的情況，如質(zhì)量標準中處方、工藝、日服（用）生藥量等不明確，難以保證申請注冊的品種與原劑型或已有國家標準品種的一致性。如何評價質(zhì)量標準不明確對此類藥品注冊申請的安全性、有效性的影響，應遵循以下原則：
    藥品質(zhì)量標準是判斷上述一致性的重要依據(jù)。當原質(zhì)量標準不明確時，難以保證二者的一致性，進而無法評價申請注冊品種的安全性和有效性。標準不明確具體包括以下情況：
    （一）中藥質(zhì)量標準中的處方、制法、日服（用）生藥量不明確的品種，申請改劑型或仿制時難以保證藥用物質(zhì)的一致性。
    處方不明確的情形包括：標準中無處方、處方藥味或劑量不全、處方中原料無法定標準。
    日服（用）生藥量不明確的情形包括：制成總量、每次用量、用藥次數(shù)等不明確，且無法通過【制法】或【規(guī)格】項推算出日服（用）生藥量的。
    外用制劑的制成總量、日用生藥量不明確的判斷標準見《外用制劑相關問題的處理原則》。
    制法不明確的判斷標準見《工藝相關問題的處理原則》。
    （二）凡列入《中成藥品種國家秘密技術項目名單》或《國家秘密技術項目目錄（中成藥部分）》的中藥品種，不得改劑型或仿制（秘密技術持有單位除外）。
    （三）中藥質(zhì)量標準僅發(fā)送注冊申請人和相關藥品監(jiān)督管理部門的，申請改劑型或仿制時難以保證藥用物質(zhì)的一致性。
    （四）中藥質(zhì)量標準應以最新版的標準作為判斷藥用物質(zhì)一致性的依據(jù)。
    如果原標準中處方、制法有誤，正在藥品監(jiān)督管理部門修訂當中的，原標準也不能作為判斷藥用物質(zhì)一致性的依據(jù)。
    （五）中藥質(zhì)量標準不明確，申請人在申請改劑型或仿制時提供了以下證明性文件的，可依據(jù)申請人提供的文件判斷藥用物質(zhì)的一致性。
    1．申請人為持有原劑型藥品批準文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)，申請改劑型時應提供原劑型藥品批準證明文件，包括藥品注冊批準文件及質(zhì)量標準等附件；
    2．申請人為非持有原劑型藥品批準文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)，申請改劑型或仿制時應提供持有已上市藥品批準文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)出具的授權書和簽章的完整質(zhì)量標準；
    3．申請人持有2005年5月1日以前國家藥典委員會出具的核實質(zhì)量標準的證明文件的（應為原件）。
    （六）對于可能存在專利侵權問題的中藥8、9類注冊申請，申請人應就該申請是否可能侵犯他人知識產(chǎn)權進行說明，并提供充分的證據(jù)。
   
附件4：
含瀕危藥材中藥品種處理原則
    為了節(jié)約資源和保護生態(tài)環(huán)境，加強瀕危野生藥材資源的保護和合理使用，國內(nèi)外相關部門和組織，包括國家食品藥品監(jiān)督管理部門陸續(xù)頒布了一些相關法規(guī)和規(guī)定，對需要保護的瀕危野生物種和瀕危野生藥材資源作了分類和要求。鑒于部分中藥品種處方中含有瀕危野生藥材，根據(jù)瀕危野生藥材管理的相關法規(guī)和規(guī)定，在技術審評中應遵循以下原則：
    一、中藥產(chǎn)業(yè)是資源依賴性產(chǎn)業(yè)，促進中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，需要與保護生態(tài)環(huán)境、保護野生物種資源、保護瀕危野生藥材資源結合起來，在保證必需的醫(yī)療用藥前提下，中藥生產(chǎn)應最大限度地保護瀕危野生藥材資源，促進中藥資源的可持續(xù)利用和中藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。
    二、根據(jù)相關法律、法規(guī)和國際公約的要求，應嚴格限制瀕危的、野生藥材在中成藥生產(chǎn)中的使用。
    三、對野生與栽培、動物與植物以及不同藥用部位應區(qū)別對待，經(jīng)過人工養(yǎng)殖（種植）達到規(guī)模化生產(chǎn)的，可根據(jù)其臨床應用價值嚴格控制在改劑型、仿制藥品中的使用。
    四、對具體的藥材和要求規(guī)定如下：
    1．對含有天然麝香、熊膽、豹骨（虎骨）、象牙等瀕危野生藥材的品種，不批準已有國家標準中藥的改劑型及仿制。并嚴格限制含以上瀕危藥材的新藥注冊申請。
    2．對含有熊膽粉、羚羊角、穿山甲、金錢白花蛇、蘄蛇、烏梢蛇等藥材的品種，不批準已有國家標準中藥的改劑型（原藥品生產(chǎn)企業(yè)的改劑型除外）及仿制。新藥注冊申請和已經(jīng)完成臨床試驗的注冊申請，可根據(jù)其臨床應用價值，酌情使用。
    3．如果國家相關管理部門頒布新的相關規(guī)定，按新的規(guī)定執(zhí)行。
   
附件5：?
化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準
    原《藥品注冊管理辦法》第九、十七、十九和四十七條等，以及現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》第十三、二十三、二十四條等均對注冊申報資料真實性有明確規(guī)定，要求申請人應當提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對資料真實性負責。
    在藥品注冊過程中，藥品注冊監(jiān)督管理部門也應當加強對資料真實性的審查，以凈化注冊環(huán)境，維護好遵紀守法申請人的利益，切實保證公眾的用藥安全。同時，研究資料和圖譜真實性判定是一個比較復雜的過程，在工作中需認真、細致、慎重，注意結合具體試驗方法從多方面著手，根據(jù)掌握的數(shù)據(jù)、存在真實性疑問的研究內(nèi)容、圖譜的數(shù)量和相似程度進行判定。
    一、申報資料內(nèi)容和數(shù)據(jù)雷同，申報資料存在一圖多用、數(shù)據(jù)造假等問題
    1．不同品種的研究資料、數(shù)據(jù)相同或雷同
    該項雷同是指同一單位不同品種，或不同單位同一品種/不同品種之間的研究資料的文字、實驗數(shù)據(jù)、照片/圖譜相同或有較明確證據(jù)的雷同，包括：研究資料中主要試驗數(shù)據(jù)一致，TLC照片特征明顯、可以確認相同，研究圖譜雷同（如HPLC圖譜峰形相似可以重疊并有多數(shù)峰或全部峰保留時間相同）等。
    2．不同申請人申請原料藥的合成工藝路線相同，且經(jīng)試驗摸索確定的工藝條件相同（只是投料量按比例放大/縮小的）；不同申請人申請制劑的處方工藝類同，且經(jīng)試驗摸索確定的關鍵工藝參數(shù)完全相同。
    3．同一品種HPLC/GC圖譜各峰的保留時間、峰面積（和/或峰高）完全一致，或多個峰中僅個別峰有微小差別，或TLC照片完全一致，存在一圖多用的問題（包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）。
    該項問題是指同一品種存在較明確的一圖多用（包括認為修改圖譜和/或數(shù)據(jù)）的證據(jù)。對于TLC照片，主要通過斑點的形狀、Rf值、原點和溶劑前沿特征、薄板邊角特征和薄板斑點外其他區(qū)域顯色情況等綜合判定是否一致。對于HPLC/GC圖譜，主要從保留時間、峰面積（和/或峰高）判定，其中保留時間相同，多個峰（半數(shù)以上）峰面積和/或峰高一致的情況在實際工作中不可能出現(xiàn)，可以判定系人為修改獲得。
    4．HPLC/GC圖譜的峰形相似，各峰的保留時間完全一致或多數(shù)峰的保留時間完全一致，峰面積（峰高）不同或僅有少數(shù)峰的峰面積（峰高）相同（包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）。
    該種現(xiàn)象在實際工作中也幾乎不可能出現(xiàn)，可依據(jù)圖譜及色譜峰的數(shù)量、保留時間相同峰的比例等進行判定。對于同時存在少數(shù)峰的峰面積和/或峰高，半峰寬、塔板數(shù)等一致的，是更充分的證據(jù)；對于試驗日期相隔數(shù)日或數(shù)月仍出現(xiàn)上述問題的，也是較充分的證據(jù)。
    判斷時還應注意：對于HPLC圖譜中容量因子小于3的色譜峰，出現(xiàn)個別色譜峰保留時間一致的概率可能較高；對于GC圖譜，色譜峰保留時間一致的概率可能較HPLC圖譜高；保留時間的有效位數(shù)和保留時間出現(xiàn)一致的概率有關，較少的有效位數(shù)出現(xiàn)保留時間一致的概率大。
    5．HPLC/GC圖譜的峰形相似，各峰的峰面積（和/或峰高、峰寬）完全一致或多數(shù)峰的峰面積（和/或峰高、峰寬）一致，但各峰的保留時間不同（包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）。
    該項問題主要依據(jù)色譜峰峰面積是否一致進行判定。此處“多數(shù)峰”可根據(jù)半數(shù)以上色譜峰峰面積一致判定。
    6．HPLC圖譜中僅顯示一個峰，但多張圖譜保留時間（和峰面積）完全一致（包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）。
    該項問題主要依據(jù)多張圖譜的單峰的保留時間（和峰面積）是否一致進行判定。對于研究資料中存在大量圖譜的單峰的保留時間（和峰面積）一致，尤其是試驗跨度較大、試驗相隔較長時出現(xiàn)上述問題，均是較充分的證據(jù)。
    7．HPLC色譜圖采集時間與運行時間矛盾。
    該項問題主要依據(jù)連續(xù)試驗得到的圖譜中的采集時間先于研究資料中方法規(guī)定的時間和圖譜顯示的試驗時間進行判定，還包括連續(xù)多張HPLC圖譜中運行時間與采樣時間銜接正好吻合的問題。
    8．HPLC色譜圖保留時間與坐標軸標示矛盾，或數(shù)據(jù)表與圖中保留時間不一致。
    9．不同申報單位或同一申報單位不同批號樣品的IR、粉末X線衍射、UV、核磁共振等圖譜及相關數(shù)據(jù)（UV指波長和吸收度）完全一致。
    10．HPLC色譜圖中各峰保留時間的絕對差值相同或呈規(guī)律性變化，不符合色譜行為的基本規(guī)律（包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）。
    該項問題主要依據(jù)圖譜之間各峰保留時間的絕對差值規(guī)律性變化進行判定，比對中需注意圖譜之間的相似性和圖譜中色譜峰數(shù)量，如色譜峰過少可能會影響判定。
    11．效價測定中，抑菌圈數(shù)據(jù)相同；或微生物方法學研究中，試驗組的數(shù)據(jù)相同（包括：不同時間點、不同批號等）。
    12．特殊安全性試驗、生物等效性試驗等研究資料中照片、圖譜相同或雷同（包括：不同時間點、不同批號等）。
    特殊安全性試驗數(shù)據(jù)、照片相同包括以下六種情況：不同單位同一品種、不同單位不同品種、同一單位不同品種、同一單位同一品種不同動物編號、同一單位同一品種同一動物不同部位的安全性試驗的試驗數(shù)據(jù)、照片相同；生物等效性試驗主要依據(jù)研究數(shù)據(jù)、色譜圖/光譜圖雷同進行判定。
    13．不同單位注射劑過敏性試驗結果相同（指不同單位的同一品種和同一單位的不同品種動物編號及相對應的試驗數(shù)據(jù)完全一致）。
    14．其他申報資料圖譜、數(shù)據(jù)造假現(xiàn)象（指申報資料圖譜、數(shù)據(jù)存在不合常理之處）。
    主要現(xiàn)象包括：
    （1）多張或多組HPLC/GC圖譜的進樣時間（小時、分、秒）完全相同。
    （2）不同HPLC/GC圖譜之間峰形相似，圖中顯示的峰高接近，數(shù)據(jù)表（分析結果表）中多數(shù)峰的峰面積、峰高數(shù)據(jù)相近，但個別峰的峰面積、峰高數(shù)據(jù)相差數(shù)倍以上。
    （3）HPLC/GC圖譜數(shù)據(jù)表中各峰的峰面積、峰高加和與數(shù)據(jù)表中顯示的總峰面積、總峰高數(shù)據(jù)不一致，且相差較大。
    （4）圖譜信息部分存在明顯有背常理的地方。例如，進樣時間為“28：18：26”、日期為“2005-3-71”；一張HPLC圖譜中數(shù)據(jù)采集日期為“Jnn 05，2005”，而其它圖譜上日期均為Jun。
    （5）大量HPLC圖譜中所有峰保留時間末位或后2～3位數(shù)呈現(xiàn)特征性。例如均為“8”或“5”或“2”；或所有色譜峰保留時間末位數(shù)均為0，3或7；或同一張色譜圖中多個色譜峰保留時間最后2位數(shù)或最后3位數(shù)一致。
    （6）圖譜的打印時間（或報告時間）早于其進樣時間（或試驗運行時間）。
    （7）HPLC方法學研究中破壞性試驗在不同破壞試驗條件下得到的圖譜相似、疊放能夠重合，特別是采用低波長檢測時，溶劑峰的峰形相似。（上述問題可結合化合物的穩(wěn)定性、所采用的破壞條件等綜合判斷）
    二、存在資料/圖譜類似、或有研究資料造假嫌疑，可作為進一步查證的線索
    1．HPLC/GC圖譜疊放能夠重合，各峰的峰面積不一致，少數(shù)峰保留時間相同；TLC照片類似（包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）。
    2．HPLC色譜圖的保留時間完全一致或多數(shù)峰的保留時間一致，但峰形不同。
    3．合成工藝、處方及工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性試驗等資料文字、撰寫思路和模式雷同，但研究數(shù)據(jù)不同。
    4．相同保留時間的色譜峰在數(shù)據(jù)表中重復出現(xiàn)，但峰高和峰面積不同，對于容量因子小于3的色譜峰，出現(xiàn)上述問題的概率增加，需注意。
    5．.同一品種不同用途圖譜（不同試驗可以合理共用圖譜除外）的文件名、圖譜和數(shù)據(jù)完全相同（如僅發(fā)現(xiàn)一對可繼續(xù)查證）。
    6．色譜圖數(shù)據(jù)表中個別峰保留時間位數(shù)與多數(shù)峰不一致等。